Forskningen i human genteknologi har primært fokuseret på undersøgelser af sammenhængen mellem menneskets gener og egenskaber samt anvendelse af genteknologi til sygdomsbehandling

DNA er opbygget af fire elementer kaldet baser; adenin (A), thymin (T), cytosin (C) og guanin (G). Baserne sidder sammen i lange spiralformede kæder, der snor sig om hinanden i en dobbelt-helix. Baserækkefølgen danner en form for informationskode, der styrer, hvordan cellerne fungerer. Og da alt, hvad organismer gør, sker fordi cellerne gør noget, danner baserækkefølgen derved fundamentet for, hvordan den enkelte organisme udvikles.

Mens DNA’et rummer informationerne om en organismes samlede arvelige egenskaber, kan man lidt forenklet sige, at et gen er et stykke DNA, der er forbundet med en enkelt egenskab eller en særlig type af egenskaber. Mere præcist er et gen et stykke DNA-streng, der koder for et protein.

Proteiner er afgørende for en organismes funktion og egenskaber. De fungerer som byggesten i muskler, negle, hår, osv. og styrer og indgår i stort set alle processer i kroppen. På den måde kan proteinerne siges at være bindeledet mellem vores gener og egenskaber. I afsnittet Alt om DNA findes uddybende informationer om DNA, gener og arvelighed.

Da en organismes gener er bestemmende for dens egenskaber, kan man ændre organismen ved at modificere generne. Netop denne sammenhæng eller idé om, at vi måske vil blive i stand til mere fundamentalt at ændre på vores biologiske mulighedsbetingelser, har været den drivende kraft bag udviklingen af genteknologien. Hvor det tidligere kun har været muligt at forme vores egenskaber gennem påvirkninger udefra for eksempel ved hjælp af kost, motion, medicin og hjernegymnastik, åbner genteknologien for, at vi måske kan ændre selve anlæggene for vores egenskaber.

Den humane genteknologiforskning har primært fokuseret på to områder, nemlig undersøgelser af sammenhængen mellem menneskets gener og egenskaber samt anvendelse af genteknologi til sygdomsbehandling.

Gener og sygdom

Med de sidste årtiers massive genetiske forskning er det blevet klart, at langt flere sygdomme end først antaget på forskellig vis er forbundet med genetiske defekter. Nogle sygdomme er meget direkte forbundet med en genetisk defekt – er defekten til stede vil sygdommen med sikkerhed udvikles, mens andre defekter blot gør en person mere disponeret overfor at udvikle en sygdom. Nogle sygdomme skyldes fejl i et enkelt gen, mens andre skyldes en kombination af fejl i flere gener. Og nogle sygdomme skyldes genetiske defekter, der er nedarvede, mens andre sygdomme skyldes defekter, der er opstået spontant for eksempel som følge af stråling eller kemisk påvirkning. I de senere år har man fundet ud af, at generne spiller sammen og påvirker hinanden på indviklede måder. Desuden ved man nu, at generne også påvirkes af det omkringliggende miljø på måder, som man endnu ikke kender så meget til.

Cystisk fibrose og cancer er eksempler på sygdomme, der på meget forskellig vis er forbundet med genetiske defekter.

Cystisk fibrose

Cystisk fibrose er en monogen sygdom, hvilket vil sige, at den skyldes fejl i et enkelt gen, CFTR-genet. CFTR-genet består af ca. 250.000 basepar og koder for CFTR-proteinet, der står for at transportere klorid-ioner ud og ind af cellerne i lunger, lever, bugspytkirtel, fordøjelseskanal og hud. Man har kortlagt mere end 900 forskellige mutationer i CFTR-genet, der på forskellig vis påvirker CFTR proteinets funktion og dermed også giver forskellige grader af symptomer på cystisk fibrose. Nogle af de lokaliserede mutationer ændrer kun i minimal grad CFTR-proteinets funktion og giver følgelig kun meget svage symptomer på cystisk fibrose. Men den mest udbredte mutation, der tegner sig for ca. 70 % af tilfældene, fører til, at CFTR-proteinet helt nedbrydes. Da klorid-ionerne dermed ikke kan transporteres over cellemembranen, ødelægges saltbalancen i de berørte celler, hvilket fører til, at lungerne og de øvrige berørte organer producerer et abnormt sejt sekret i stedet for det normale tynde slim. Det seje sekret kan ikke fjernes af fimrehårene, men fanger bakterier og resulterer på den vis i kroniske infektioner.

Genmutationer i CFTR-genet er relativt udbredt i den danske befolkning – nærmere bestemt bærer ca. 3 % af befolkningen arveanlæg for cystisk fibrose. Da gendefekten er recessiv, udvikles sygdommen imidlertid kun, hvis et barn arver et defekt gen fra begge forældre. Der konstateres kun ca. 14 nye tilfælde om året.

Cancer

Cancer er en betegnelse for en gruppe af sygdomme, hvor celler i kroppen udvikler sig anormalt og begynder at dele sig ukontrolleret. Som led i den almindelige vækst og vedligeholdelse af kroppen deler celler sig løbende. Men celledelingen er nøje kontrolleret ved hjælp af en række mekanismer, der for eksempel sørger for, at der kun dannes nye celler, når der er behov for det. Cancerceller udvikles, når der opstår mutationer i nogle af de mere end 100 gener, der kontrollerer den normale celledeling. Typisk skelner man mellem to grupper af gener, der er afgørende for udviklingen af cancerceller, oncogener og tumor-supressor gener.

Oncogenerne er en gruppe af gener, der blandt andet medfører abnorm vækst og ukontrolleret celledeling og forhindrer cellerne i at begå selvmord, når de udvikler sig anormalt. Derudover gør de cellerne i stand til at vokse uden respekt for det omkringliggende væv, hvilket giver cancercellerne mulighed for at løsrive sig og danne svulster andre steder i kroppen. Oncogener er muterede udgaver af proto-oncogener, der under normale forhold på forskellig vis fremmer celledelingen. Proto-oncogener omdannes til oncogener, når de muterer på en sådan måde, at de ikke reagerer på de signaler, der i den almindelige regulering af celledelingen hæmmer deres aktivitet.

Tumor-supressor generne er en gruppe af gener, der under normale forhold sørger for, at replikationen af DNA foregår korrekt under celledelingen, at celledeling forhindres, hvis der er opstået mutationer, at eventuelle mutationer repareres, og at cellerne begår selvmord, hvis der er opstået alvorlige mutationer, der ikke kan repareres.

Gennem livet gennemgår en celle måske 50 celledelinger – hver gang med risiko for, at DNA’et beskadiges. Normalt vil skaderne imidlertid blive opdaget og repareret, eller cellen vil begå selvmord. Men når nogle af tumor-supressor generne er muteret, mister cellerne sine kontrolmekanismer, hvilket vil få dem til uantastet at dele sig videre, så mutationerne nedarves til dattercellerne. På den vis risikerer man, at der med tiden ophobes flere og flere mutationer, så cellerne til sidst udvikler sig til egentlige kræftceller.

Genterapi

Da fejl i generne er årsag til en række sygdomme, har det været nærliggende at søge at behandle sygdommene ved at tage fat i selve årsagen, nemlig ved at korrigere generne. Idéen bag genterapi er således at overføre genetisk materiale til patienter med det formål at behandle sygdomme. Princippet er i virkeligheden ret simpelt. Hvis man kan indsætte et raskt (ikke muteret) gen som erstatning for et sygt muteret gen, vil man ikke blot have opfundet en symptombehandling, man vil have kureret sygdommen.

Måske netop fordi idéen bag genterapi er så indlysende simpel, er den blevet mødt med enorme forhåbninger. I starten troede man primært, at teknikken var relevant overfor monogent arvelige sygdomme som cystisk fibrose, men med tiden har det vist sig, at potentialet er mindst lige så stort i forbindelse med andre sygdomme, hvor den genetiske forbindelse ikke er lige så enkel.

I 1990 blev det første kliniske genterapiforsøg gennemført på en fire-årig pige, der led af den monogent arvelige immundefektsygdom, SCID. Resultaterne af forsøgene var relativt lovende, men desværre har senere forsøg ikke kunnet leve op til de høje forventninger. Særligt har det vist sig vanskeligt at få generne overført til værtsorganismen og få dem til at virke efter hensigten der.

Et genterapiforsøg består af flere delprocesser. Først skal det terapeutiske gen indsættes i en vektor, der er den struktur, der bruges til overføre et gen til en værtsorganisme med. De teknikker, der bruges til at splejse et gen ind i et fremmed stykke DNA, er i dag velafprøvede og relativt sikre og udføres helt rutinemæssigt i laboratorier verden over (for en nærmere beskrivelse af teknikkerne, se afsnittet om gensplejsning under Alt om DNA). Dernæst skal vektoren i kontakt med de ønskede celler i værtsorganismen og her overføre det terapeutiske gen. Det er primært denne del af processen, der volder problemer.

Vektorer

De mest benyttede vektorer er vira. Ved brug af virale vektorer benyttes viraenes evne til at overføre genetisk materiale kaldet transduktion. Når en virus reproducerer sig selv, angriber den en celle, overfører sit DNA til cellekernen og får cellen til at kopiere sig. Når vira bruges som vektorer, erstatter man således virussens sygdomsfremkaldende gener med det terapeutiske gen. Dernæst får man virussen til at angribe de ønskede celler, hvorved det terapeutiske gen overføres.

Der er imidlertid flere problemer med at bruge vira som vektorer. Nogle vira (retrovirus) indsætter sine gener direkte i værtscellens genom, så virussens gener bliver en integreret del af cellens DNA. Det har den fordel, at det terapeutiske gen kopieres sammen med cellens øvrige DNA, når den deler sig, hvorved behandlingseffekten bliver varig. Imidlertid er det tilfældigt, hvor i værtscellens DNA virussen integrerer sit DNA, og man risikerer derfor, at nogle af værtscellens gener skades. I 2002 førte en uheldig genintegration til, at to børn, der havde deltaget i et genterapiforsøg i Frankrig, udviklede leukæmi. De to børn led af den livstruende immundefektsygdom SCID og deltog sammen med otte andre børn i forsøget. Efterfølgende undersøgelser viste, at retrovirusvektoren havde integreret sine gener nær proto-oncogenet LMO2. Det havde ført til overekspression af LMO2 og dermed til ukontrolleret celledeling. Senere udviklede også et tredje barn cancer som følge af, at et proto-oncogen var blevet påvirket af det indsatte gen. For de resterende syv børn har behandlingen været en succes.

På grund af de store risici, der er forbundet med retrovirus, er man i højere grad begyndt at bruge andre former for vira, for eksempel adenovirus der ikke integrerer sit genetiske materiale i værtscellens DNA, men efterlader det frit i cellekernen. Man bruger også adeno-associerede vira, der indsætter sit genetiske materiale et helt specifikt sted i værtscellens DNA. Særligt i forsøg, hvor man har prøvet at behandle cancer med tumor-supressor genet p53, har adenovira vist lovende resultater.

Desværre er brugen af adeno- og adeno-associerede vira også forbundet med problemer. Blandt andet bliver adenovirussens DNA ikke kopieret, når værtscellen deler sig, fordi det ikke er integreret i dens genom, og virale vektorer – i særdeleshed adeno-associerede vira – er kun i stand til at transportere små DNA-stykker.

De virale vektorers begrænsninger har givet anledning til, at der i dag er udviklet en bred variation af andre typer af vektorer, der dog indtil videre ikke har vist sig ligeså effektive som de virale. I interviewet med genforsker Thomas G. Jensen beskriver han, hvordan de i hans laboratorium forsøger at bruge liposomer som vektorer.

Ændring af egenskaber

Hvis man kunne helbrede sygdomme ved at korrigere generne, kunne man så ikke også korrigere andre egenskaber på samme måde? Spørgsmålet har fyldt en del i genteknologidebatten, og man har talt om udvikling af designerbørn og supermennesker. Reelt er der dog ikke udført megen forskning på dette område, blandt andet på grund af det komplekse forhold mellem vores egenskaber og gener. Mens det er relativt simpelt at sammenkæde en genmutation med en given sygdom, er det for mange egenskabers vedkommende, for eksempel intelligens, meget vanskeligt – hvis ikke umuligt - at afdække, hvilken genkombination der skaber en egenskab.

På dyr er der imidlertid udført en lang række forsøg, som viser, at dyrs adfærd kan ændres, i nogle tilfælde radikalt, ved enkle genetiske ændringer. Især er der mange eksempler på adfærdsændringer, der opstår som følge af, at forskere med vilje har ødelagt ét af musens egne gener for at undersøge genets funktion og betydning nærmere. I mange tilfælde er formålet med forsøgene at erstatte det ødelagte gen med et tilsvarende menneskegen for at bruge musen som en sygdomsmodel for menneskesygdomme, blandt andet med henblik på at forstå disse sygdomme bedre på det genetiske, molekylære og fysiologiske niveau. Forskerne håber, at en sådan forståelse vil åbne muligheder for at udvikle nye behandlingsmetoder og ny medicin.

Der er for eksempel udviklet en musemodel for depression ved at ændre på genet, der koder for den såkaldte glukokortikoid-receptor. Denne receptor findes i næsten alle menneskeceller, og den fungerer som det modtagerprotein, som hormonet kortisol (og andre beslægtede hormoner, de såkaldte glukokortikoider) binder til, når det skal påvirke cellerne. I en del eksperimenter er musens glukokortikoid-receptor-gen blevet knockoutet, altså ødelagt. Når disse genetisk modificerede mus udsættes for stress – en faktor, der vides at kunne fremkalde depression hos disponerede mennesker – udviser de depressionslignende adfærd og fysiologiske forandringer, der ligner dem, som kan måles i patienter med depression.

Disse eksperimenter tyder på, at det er muligt at ændre dyrs adfærd ved at ændre i deres gener. Adfærd hos mennesker er uden tvivl mere kompliceret at forklare end hos mus. Man ved – fra blandt andet genetiske undersøgelser af individer og familier, hvor der optræder afvigende adfærd – at gener også spiller en rolle for menneskers adfærd. I nogle tilfælde er sammenhængen mellem enkelte gener og adfærd så direkte, at det er sandsynligt, at man, hvis det en gang bliver muligt at foretage kontrollerede ændringer i menneskers gener, vil være i stand til at ændre på i hvert fald nogle aspekter af menneskers adfærd.

Men teknologien er stadig forbundet med så store risici, at det begrænser, hvilke typer forsøg det er forsvarligt at gennemføre. Det er som nævnt vanskeligt at styre, hvor et gen integreres. Men vores viden om, hvordan generne reguleres og fungerer sammen, er også stadig så begrænset, at det er svært at kontrollere, hvornår og hvor meget et gen udtrykkes, om genproduktet (proteinet) påvirker udtrykket af andre gener osv. Når forsøg involverer risici af det omfang, er det svært at forestille sig, at nogen vil lægge krop til, medmindre de er meget syge, og der ikke synes at være andre alternativer. Så længe forskningen involverer mennesker, er forsøgsmaterialet derfor begrænset.

Samtidig vil den type af forsøg typisk nødvendiggøre, at de bliver udført på befrugtede æg, fordi man ikke vil kunne ændre tilstrækkeligt mange gener i fødte mennesker. For at ændringen skal integreres i tilstrækkeligt mange gener, må den udføres på det stade, hvor det befrugtede æg består af relativt få celler. Ændringen vil så indgå i alle cellerne, når de deler sig og bliver til et individ – også i kønscellerne, hvorved ændringer vil gå i arv til kommende generationer. Det er risikabelt, da man endnu ved så lidt om generne, at man ikke kan forudse, om det vil give anledning til uforudsete bivirkninger på langt sigt.

 

Opdateret 16. august 2010