24. april 2013

Hvad generne gemmer – om genom-undersøgelser

I de sidste årtier er forskningen i menneskers gener gået stærkt, og i 2003 blev forskere fra hele verden endelig færdige med et meget stort projekt: Kortlægningen af det menneskelige genom. Det havde taget 13 år og kostet over $3 mia. US-dollars at frembringe. I dag tælles tiden, det tager at kortlægge et menneskes genom, i dage eller timer, og prisen er nede på under $1.000 US-dollars. Derfor kortlægges der i dag genomer som aldrig før.

Hospitalerne begynder at bruge undersøgelser af patienters genomer til at lede efter årsagen til arvelig sygdom. Men når de gør det, vil de uundgåeligt finde flere forskellige afvigelser fra 'normalgenomet', som måske vil være tegn på, at patienten vil udvikle andre sygdomme end den sygdom, patienten er til undersøgelse for. Det sætter lægerne i et dilemma i forhold til, om de skal fortælle patienterne om disse fund.

Genomet er opskriften på dig

Man kan sammenligne et genom med en opskrift på et menneske. Da din fars sæd befrugtede din mors æg, blandede deres gener sig og blev til dit genom; opskriften på dig. Der ligger en kopi af den opskrift i hver eneste celle i din krop. I genomet er der en masse oplysninger om dig. For eksempel hvordan du kommer til at se ud, hvilke styrker og svagheder du kan få, og hvilke sygdomme du vil have risiko for at få.

Men ligesom smagen af den færdige kage afhænger af andet end opskriften, er generne ikke det eneste, der afgør, hvordan et menneske ender med at blive. Ting som mad, motion, uddannelse, forurening, opdragelse og meget mere påvirker os og former os sammen med vores genetiske baggrund. Men man er først lige kommet i gang med at finde ud af, hvordan omgivelserne påvirker generne. Man mangler stadig utroligt megen viden om arv og miljø og om, hvor meget de hver især betyder for udvikling af sygdomme, men man ved, at i langt de fleste tilfælde spiller generne en meget lille rolle for udviklingen af sygdom. Det betyder konkret, at en genetisk undersøgelse i de fleste tilfælde kun kan give et meget usikkert billede af, om den undersøgte engang i fremtiden kommer til at blive syg.

Genetiske og ikke-genetiske faktorer

Figur 1.

Fra gentests til genom-undersøgelser

Det er noget ret nyt, at man kan teste en persons gener for at se, om han risikerer at få en arvelig sygdom. Det var først, da man fandt genet for nervesygdommen Huntingtons chorea i 1983, at man første gang kunne teste en person for, om han har en mutation i et gen, der kunne være årsag til, at han senere fik en bestemt sygdom.

Med de første gentest kunne man kun undersøge enkelte gener. Man brugte dem på nogle få sygdomme, der ligesom Huntingtons chorea har en ret enkel sammenhæng mellem mutationer i et gen og senere udbrud af sygdommen. Siden har kortlægningen af menneskets genom vist, at langt de fleste sygdomme ikke skyldes mutationer i et enkelt gen. Man har fundet ud af, at generne spiller sammen og påvirker hinanden på indviklede måder, og at omgivelserne påvirker generne på mange måder.

Genetiske tests er desuden ikke perfekte, ofte er de ret usikre. Man kan ikke altid finde den genetiske afvigelse i familier, hvor mange får den samme sygdom. Når mange i familien fejler det samme, kunne det tyde på, at sygdommen først og fremmest skyldes deres arveanlæg, ikke mindst generne. Når man alligevel ikke kan finde deres genmutation, skyldes det, at man kun kender nogle af de mulige mutationer, der kan gøre folk syge. Hvis ikke man finder sygdomsgenet, kan man ikke teste de raske familiemedlemmer og dermed eventuelt "frikende" dem, der ikke har sygdomsgenet. I disse familier må de raske familiemedlemmer fortsætte med ofte at gå til tjek og på andre måder leve med risikoen for sygdommen.

Lægerne kan i dag tilbyde de sygdomsplagede familier at gøre et nyt forsøg på finde den mutation, der gør dem syge, hvis de almindelige genetiske tests ikke har givet svar. Med de nye genom-undersøgelser kan man nemlig lede efter mere ukendte genvarianter. Det kan man, fordi man kortlægger store dele af genomet.

Kortlægningen betyder, at man aflæser – sekventerer – den undersøgtes DNA, base for base. Ofte "nøjes" man dog med at kortlægge de dele af generne, der "oversættes" til proteiner. Denne del, der kaldes for "exomet", udgør kun 1-2 % af den samlede arvemasse.

Genomets bestanddele

Figur 2.

Problemer ved genom-undersøgelser

Genom-undersøgelser gør altså som noget nyt, at man kan finde de genetiske forklaringer på flere sygdomme. Men de giver også nye problemer.

Tilfældige fund

Når lægerne søger bredt i patientens genom ved en genom-undersøgelse, vil de næsten uundgåeligt samtidig støde på andre mutationer, end den, de leder efter. Mutationer som man ved kan ændre på risikoen for andre sygdomme. Det kalder man for tilfældighedsfund.

Problemerne ved tilfældighedsfund er, at de i endnu højere grad kan give et usikkert billede af, om patienten faktisk vil blive syg.

Usikkerhed

De fund, man kan gøre hvis man undersøger hele patientens genom, kan være usikre på to forskellige måder:

De viser en meget lille risiko

Måske tyder genomundersøgelsen på, at en patient har en større risiko end andre for at udvikle en sygdom. Men risikoen kan godt være så lille, at man ikke ved, om man skal blive bekymret for at få sygdommen.

Vi har alle en vis risiko for at få forskellige sygdomme. For eksempel får i gennemsnit 10% af alle mænd prostatakræft. Det vil altså sige, at alle mænd har en risiko på 10% over et livsforløb. Man har nu opdaget, at mænd, der har bestemte mutationer i det såkaldte BRCA-gen, har en dobbelt så stor risiko, altså 20%. Der er forsket en del i BRCA-genet, så denne viden er ret sikker, til gengæld er risikoen jo stadig ret lav, vil nogle måske synes.

De viser en usikker risiko

Mange sammenhænge mellem genmutationer og sygdomme ved man ikke så meget om endnu. Det skyldes, at man ikke har forsket så meget i det bestemte gen.

For eksempel ved man, at mange i bestemte familier nedarver en tendens til forhøjet kolesterol i blodet, der kan give blodpropper. I nogle familier dør 50% af mændene af blodpropper inden de bliver 60 år. Man har fundet ud af, at mange i familierne har en mutation på "LDL-receptor" genet. Men fordi man ikke har forsket så meget i genet, har man ikke så meget viden om, hvorvidt andre, der ikke er syge, faktisk har den samme genmutation. Måske er det ikke kun den mutation, der gør, at folk bliver syge; man ved ikke, om der faktisk skal en kombination af flere gener til, før man bliver syg. Man siger, at den viden, man har om sammenhængen mellem LDL-receptor genet og blodpropper, er dårligt valideret.

Usikkerheden er også et resultat af, at i mange tilfælde vil risikoen for at blive syg være mere afhængig af, om man lever sundt - eller bliver påvirket udefra af for eksempel giftstoffer - end af at man har en bestemt mutation. Derfor kan det være meget usikkert, om fundet af en genmutation faktisk betyder, at den undersøgte er særligt disponeret for at få en sygdom.

Når informationen, man finder ved genom-undersøgelsen, er usikker, kan patienten komme i tvivl:

På den ene side kan han ønske at tå at vide, at han har arvet en risiko for at få en sygdom. For så kan han gøre noget for at forebygge, at sygdommen bryder ud.

På den anden side kan han blive unødigt bekymret, hvis det, han får at vide, er meget usikkert. Eller han kan i værste fald få forebyggende medicin, der giver bivirkninger - og måske viser det sig endda, når man får ny viden, at medicinen slet ikke var nødvendig.

Lægen står også i et dilemma, for hvornår er de risici, hun kan se ud fra genomtesten, sikre nok til, at hun bør fortælle patienten om dem?

Læs mere om etiske dilemmaer ved genom-undersøgelser i afsnittet: Hvor meget vil du vide, eller ikke vide om dine gener

Hvor mange risici vil du høre om?

De fund, der kan gøres ved en genom-undersøgelse, spænder fra rimeligt sikre risici for sygdomme i nogle få tilfælde, til temmelig usikre eller meget usikre risici i forhold til de fleste sygdomme. Desuden er det meget forskelligt, hvor alvorlige de forskellige sygdomme er. Og hvor gode muligheder, der er for at behandle dem eller for at forebygge, at man nogensinde får dem. Der findes flere andre faktorer, der kan være afgørende for, om man ønsker at høre om dem, som det fremgår af skemaet herunder.

Penetrans
Bliver med stor sandsynlighed syg på grund af gener (høj penetrans)  Geners betydning for sygdom er moderat  Geners betydning for sygdom er beskeden (lav penetrans) 
Handlemuligheder
Sygdom kan forebygges eller helbredes
Sygdom kan delvist forebygges eller behandles
I bedste fald kan symptomer lindres
Sygdommens konsekvenser
Sygdom er dødelig Sygdom er invaliderende
Sygdom er til at leve med
Tidspunkt for udbrud
Sygdom bryder ud i barndommen
Sygdom bryder ud i voksenalderen
Sygdom bryder ud i alderdommen
Arvelighed Der er 25-50% risiko for, at børnene arver sygdommen
Der er moderat risiko for, at børnene arver sygdommen
Der er lav risiko for, at børnene arver sygdommen
Pålidelighed
Diagnosen er med stor sandsynlighed korrekt
Diagnosen er sandsynligvis korrekt
Diagnosens korrekthed er usikker