6. februar 2013

3. Forskerinterview: Sådan foregår en genom-undersøgelse

Hvis der er mistanke om arvelig sygdom kan patienter henvises til genetisk udredning, hvor patienten bliver tilbudt en genetisk undersøgelse. Her skal vi se på arvelig brystkræft som eksempel, men forløbet er grundlæggende det samme uanset hvilken sygdom, patienten lider af eller frygter at blive ramt af.

1. Samtale med lægen

Patienten, og måske også patientens familie, har samtaler med en læge, der er specialuddannet i klinisk genetik.

En vigtig funktion af de indledende samtaler er at sikre, at patienten forstår, hvad undersøgelsen indebærer. Nogle af patienterne er måske ikke syge selv, men har familiemedlemmer, der er blevet syge – de kan få udført såkaldt prædiktive eller præsymptomatiske tests. Patienter skal give informeret samtykke til at blive undersøgt og til at få tilbagemeldinger, hvis der gøres tilfældige fund af mutationer, som peger på en mulig forhøjet risiko for andre sygdomme end den, lægen konkret undersøger for.

I dag bruger man stadigvæk primært targetteret sekventering, det vil sige sekventering af få udvalgte gener, man ved, oftest indeholder de mutationer, der forårsager den undersøgte sygdom. Men hos to tredjedele af patienterne giver det ikke et resultat. Da kan man sekventere hele genomet eller exomet på én gang. Men med det følger også flere tilfældige fund og flere fund af mutationer, hvis betydning er uklar – såkaldte "uldne varianter".

Sygdom og arvelighed

Grafikken viser, at blandt de, der rammes af brystkræft, er langt de fleste sandsynligvis ikke arvelige ("sporadiske" tilfælde). Læs mere i afsnittet Hvad er en genom-undersøgelse?

2. Undersøgelser af blodprøver

Patienten leverer blodprøver til laboratoriet, hvor biokemikere og bioinformatikere gennemfører sekventeringen af arvemassen og grovsorterer de enorme mængder af data. I samarbejde med lægen forsøger laboratoriet at finde frem til, hvilken af patientens tusindvis af mutationer, der kan være årsag til sygdommen.

Sekventering af patientens genom starter med, at der tages en blodprøve. Blodcellernes cellemembran opløses ("lyseres") og DNAet isoleres fra de øvrige celle-bestanddele. DNAet anbringes på en såkaldt flow-celle, det vil sige et stykke glas, som fastholder DNAet og sikrer en præcis aflæsning. DNA-molekylerne aflæses i sekvenatoren, og de mange informationer lagres som rådata i en computer – det vil sige lange sekvenser af DNAets baser A, C, G og T. Man kan udvælge de sekvenser, man vil fokusere på, fx alle exons (exomet) eller særlige brystkræftgener. Herpå følger en sortering, hvor forskellige filtre fx kan sortere bestemte typer mutationer fra eller udpege mutationer, der tidligere er sat i forbindelse med den pågældende sygdom.

Sortering af genetiske data

Grafikken viser, hvordan sorteringsprocessen gør, at opgaven med at identificere den af de mistænkte mutationer, der er årsag til familiens sygdom, forenkles og minimeres.

3. Orientering om resultatet

Når lægen har et resultat, kommer patienten tilbage og bliver orienteret.

Når lægen sammen med biokemikeren er nået frem til et resultat, skal det meldes tilbage til patienten. Undersøgelsen kan bekræfte, at den undersøgte har en genfejl, som øger risiko for sygdom ("abnormt resultat"), eller den kan vise, at vedkommende ikke har nogen af de sygdomsdisponerende genfejl ("normalt resultat"), man har søgt efter. Og så kan resultatet være usikkert – der kan være fundet en ulden variant, som kunne være det søgte sygdomsgen, men hvis biologiske betydning endnu ikke kendes godt nok.

Især når man foretager en undersøgelse af hele genomet, kan der også være gjort tilfældige fund. Dem vil lægen normalt kun fortælle patienten om, hvis vedkommende har ønsket det.

Selv for lægerne kan det være vanskeligt at afgøre hvilke fund, patienterne bør informeres om, for patienterne skal på den ene side ikke blive unødigt alarmerede; på den anden side vil de måske bebrejde lægen, hvis det gen, lægen fandt, senere viser sig at gøre patienten syg.

Arvegange

Grafikken viser, hvordan lægen på grundlag af sit kendskab til gen og sygdomsmønster kan beregne, hvad risikoen er, for at den undersøgtes raske slægtninge bliver ramt af sygdom (tal ved cirklerne (døtre/kvinder) viser kvindens alder ved sygdommens debut). Mutationer i BRCA-gener er fx ofte dominante, hvilket betyder, at har man arvet blot ét defekt gen, er sygdomsrisikoen forhøjet. Samtidig indebærer mutationer i genet dog forskellige sygdomsmønstre hos mænd og kvinder. Kvinders risiko for brystkræft kan være 7-8 gange højere end gennemsnittets, mens samme mutation "blot" fordobler mænds risiko for prostatakræft.