6. februar 2013

1. Introduktion: Hvad generne gemmer

Det første humane genom blev kortlagt i 2003, det havde taget 13 år og kostet over $3 mia. US-dollars at frembringe. I dag kan et genom kortlægges på få dage til en pris på under $1.000 US-dollars. Derfor kortlægges der i dag genomer som aldrig før. Teknikken ventes i de kommende år at forbedre hospitalernes diagnostik af patienter med tegn på arvelig sygdom, og forskerne er allerede i fuld gang med at udnytte de nye muligheder. Ved at kunne søge i hele patientens genom vil man have bedre chancer for at finde årsagen til arvelig sygdom hos flere patienter, men samtidig vil man uundgåeligt finde en række mutationer, hvis betydning for fremtidig sygdom er usikker. Hvornår bør lægerne informere patienterne om disse?

I den moderne lægevidenskabs historie er muligheden for at teste en persons gener for at se, om vedkommende risikerer at få en arvelig sygdom, noget forholdsvis nyt. Det var først med lokaliseringen af genet for nervesygdommen Huntingtons chorea i 1983, at man fik mulighed for at teste en person for, om vedkommende havde nogle bestemte sygdomsfremkaldende afvigelser på visse gener.

De første gentest kunne kun undersøge enkelte gener, og man brugte dem på nogle få sygdomme, som for eksempel Huntingtons chorea, hvor der er en ret enkel sammenhæng mellem afvigelser på et enkelt gen og senere udbrud af sygdommen. Siden har kortlægningen af menneskets genom vist, at langt de fleste sygdomme ikke skyldes mutationer i et enkelt gen. Man har fundet ud af, at generne spiller sammen og påvirker hinanden på indviklede måder. Det har også vist sig, at omgivelserne påvirker generne på måder, som man endnu ikke kender så meget til. Det er diskussionen om arv og miljø og om, hvor meget de hver især betyder, som får fornyet aktualitet.

Det har vist sig, at genetiske tests ikke er perfekte, idet de langtfra kan identificere en sygdomsfremkaldende mutation hos alle de familier, der har klare tegn på arvelig sygdom (se mere herom i teksten, Hvad er en genom-undersøgelse?). Med andre ord kan et negativt resultat ikke tages som udtryk for, at familien ikke har en sygdomsfremkaldende genvariant. Det er sandsynligt, at genvarianten findes, men ikke kan identificeres, fordi man kun kender nogle af de mulige sygdomsfremkaldende mutationer.

I disse familier må de enkelte familiemedlemmer gå til regelmæssige tjek og på anden måde leve med og indrette sig på risikoen for sygdom.
Med genom-undersøgelser – det vil sige kortlægningen af store dele af patientens arvemasse eller genom – kan man derimod lede efter mere ukendte genvarianter. Lægerne kan med andre ord tilbyde de sygdomsplagede familier at gøre et nyt forsøg på at identificere den sygdomsfremkaldende mutation, hvis de traditionelle metoder har givet et negativt svar.

Men en genom-undersøgelse byder også på nye udfordringer.

Tilfældighedsfund

Når lægerne søger bredt i patientens genom ved en genom-undersøgelse, vil de næsten uundgåeligt samtidig støde på mutationer af mulig betydning for andre sygdomme end den, patienten er til undersøgelse for – såkaldte tilfældighedsfund. Det er ikke mindst her, usikkerheden råder, når betydningen af sådanne fund for fremtidig sygdom skal tolkes. For fundene kan være usikre på flere måder:

Risikoen er lille

Man ved, at vi alle har en vis risiko for at udvikle forskellige sygdomme. For eksempel får i gennemsnit 10% af den mandlige befolkning prostatakræft, det vil altså sige, at alle mænd har en gennemsnitlig risiko på 10%. Man har nu opdaget, at for mænd, der har bestemte mutationer i det såkaldte BRCA-gen, er risikoen dobbelt så stor, altså 20%. Der er forsket en del i BRCA-genet, så denne viden er ret sikker, til gengæld er risikoen jo stadig ret lav; 20% risiko for at få prostatakræft på et tidspunkt i livet.

Det skal sammenholdes med, at undersøgelser tyder på, at 90-95% af alle mennesker er mindst dobbelt så stærkt disponeret som andre for at få en eller flere alvorlige sygdomme. Men selvom de er det, betyder det kun, at deres samlede risiko for den pågældende sygdom hen over livet er på 10%-20%.

Risikoen er usikker

Resultaterne fra genom-undersøgelser er langt fra altid entydige, netop fordi man ofte leder efter mutationer, der ikke er forsket så meget i. Fx ved man, at LDL-receptor genet medfører forhøjet kolesterol i blodet, og man har fundet genet i familier med forhøjet dødelighed (50% af mændene dør inden de bliver 60). Men fordi man ikke har forsket så meget i genet, har man ikke undersøgt, om andre, der ikke er syge, faktisk har den samme genmutation. Man ved ikke, om der faktisk skal en kombination af flere gener til, før man bliver syg. Man siger, at den viden, man har om sammenhængen mellem LDL-receptor genet og blodpropper, er dårligt valideret.I mange tilfælde vil mutationen kun spille en vis rolle for sygdomsudvikling, mens den undersøgtes levevis og ydre påvirkninger spiller en lige så stor eller måske større rolle. Man taler om, at nogle mutationers penetrans er lav. Konsekvensen er, at det på grundlag af informationen kan være meget usikkert, om den undersøgte rent faktisk er særligt disponeret for sygdom.

Den usikre information stiller patienten i et dilemma, for på den ene side kan det være, at informationen er vigtig og nyttig, og at han måske kan forebygge sygdom, han er arveligt disponeret for, hvis han kender til den. På den anden side – hvis informationen er meget usikker, er der risiko for, at man bliver unødigt bekymret eller fejlbehandlet.

Lægen står i et tilsvarende dilemma, for hvornår er information sikker nok til at hun bør informere patienten?

Som vi skal se i det følgende, er informationens sikkerhed dog ikke det eneste, der kan spille ind på ønsker om tilbagemelding.

Hvor mange risici vil du høre om?

De fund, der kan gøres ved en genom-undersøgelse, spænder fra rimeligt sikre risici for sygdomme i nogle få tilfælde, til temmelig usikre eller meget usikre risici i forhold til de fleste sygdomme. Dertil kommer, at det er meget forskelligt, hvor alvorlige de forskellige sygdomme er, og hvor gode muligheder der er for at behandle dem eller for at forebygge, at man nogensinde får dem.

Faktorer, der kan have betydning for ønske om tilbagemelding

Der findes flere andre faktorer, der kan spille ind på den undersøgtes ønske om tilbagemelding, som det fremgår af skemaet herunder:

Penetrans
Bliver med stor sandsynlighed syg på grund af gener (høj penetrans)  Geners betydning for sygdom er moderat  Geners betydning for sygdom er beskeden (lav penetrans) 
Handlemuligheder
Sygdom kan forebygges eller helbredes
Sygdom kan delvist forebygges eller behandles
I bedste fald kan symptomer lindres
Sygdommens konsekvenser
Sygdom er dødelig Sygdom er invaliderende
Sygdom er til at leve med
Tidspunkt for udbrud
Sygdom bryder ud i barndommen
Sygdom bryder ud i voksenalderen
Sygdom bryder ud i alderdommen
Arvelighed Der er 25-50% risiko for, at børnene arver sygdommen
Der er moderat risiko for, at børnene arver sygdommen
Der er lav risiko for, at børnene arver sygdommen
Pålidelighed
Diagnosen er med stor sandsynlighed korrekt
Diagnosen er sandsynligvis korrekt
Diagnosens korrekthed er usikker

Kun i få tilfælde vil det for de fleste være soleklart, at der er grund til at være på vagt. Det vil det, hvis der er tale om en mutation, som med meget stor sikkerhed vil føre til en alvorlig sygdom, som kan forebygges eller helbredes. Sådanne fund vil lægen være forpligtet til at fortælle patienten om, så relevant behandling kan igangsættes.

Men for de fleste fund vil der være forskellige bedømmelser af, om det vil have værdi at kende til dem. Hvad skal man for eksempel stille op med en viden om, at man har en forhøjet risiko for at få en sygdom som for eksempel hudkræft? Det er en sygdom, hvis udbrud også afhænger af ens livsstil, så ud fra en genomundersøgelse er det ikke muligt at sige noget sikkert om, hvorvidt man vil blive syg. Man kan dog godt gøre noget for at forebygge hudkræft, for eksempel undgå at blive solskoldet og i det hele taget leve sundt. Det bør man selvfølgelig gøre under alle omstændigheder, men måske vil man være ekstra motiveret for at gøre det, hvis man får at vide, at man har en forhøjet risiko for at få hudkræft?

Mennesker vil formentlig reagere forskelligt i forhold til, om de vil være interesserede i at få sådan en oplysning. Nogle vil måske synes det var bedst, hvis de ikke skulle belemres med oplysninger, som kun vil gøre dem unødigt bekymrede og give dem mindre overskud til at leve livet her og nu. Mennesker kan jo alligevel ikke kontrollere alt, så hvorfor skulle man bruge sit liv på at gå og bekymre sig om en sygdom, som måske alligevel aldrig bryder ud?

Andre vil måske netop ønske at få viden om selv ikke-sikre dispositioner, så de kan vælge på nogle områder at indrette deres liv efter dem. Måske vil de vælge at prioritere deres tid anderledes, hvis de får informationer om, at de kunne få et kortere liv på grund af en disposition for en sygdom. Måske vil de ikke satse så meget på at gøre karriere og andre langsigtede ting, sørge for at få gjort de ting, de drømmer om at gøre i deres liv, prøve at sikre deres familie økonomisk osv. Hvis man har det sådan, vil det være vigtigt at få oplysninger om selv usikre fund, så man selv kan vælge, om man ønsker at prioritere anderledes i sit liv.

Orientering om resultatet

Hvis du skulle genom-undersøges?

Hvad ville du lægge vægt på, hvis du skulle genom-undersøges, og kan man forestille sig yderligere forhold, der er af betydning? Fx hvor gammel den undersøgte er eller om de eksisterende forebyggelsesmuligheder er meget invasive (fx fjernelse af bryster) – i modsætning til sygdomme, hvor man uden store omkostninger kan forebygge (fx undgå solbadning)? Måske ville holdningen blandt den undersøgtes slægtninge, der også har arvet mutationen, være vigtig? Eller noget fjerde?