3. august 2010

Forskerinterview med Jens Zimmer Rasmussen

Vi tog til Syddansk Universitet i Odense for at interviewe Jens om kimærer (interviewet blev udfærdiget i 2005). Han har blandt andet forsket i, hvordan menneskelige hjerneceller udvikler sig, når de bliver overført til rotter.
Jens håber, at hans forskning vil bidrage til, at det i fremtiden bliver muligt at behandle fx Parkinson-patienter med stamceller fra mennesker og måske også fra dyr.

Jens: Mit navn er Jens Zimmer Rasmussen. Jeg er professor ved Syddansk Universitet ved afdeling for anatomi og neurobiologi. Jeg har, siden jeg var student, forsket i nervesystemet, hvordan skader opstår, hvordan mulighederne er for at reparere dem. På det seneste er jeg som en naturlig del af det også begyndt at arbejde med stamceller og stamcelleforskning i relation til for eksempel Parkinsons sygdom.

Hvad er for dig det fascinerende ved kimæreforskning?

Jens: Kimærer er jo så mange ting, men noget af det interessante er, når man blander celler fra forskellige arter. Når det for eksempel drejer sig om celler fra mennesker og mus, så er det jo klart, at cellerne er forskellige, de bærer hver deres genmateriale. Det interessante er så, hvordan der alligevel er fælles genmateriale op til en vis procentdel, og hvordan de kan virke sammen.
Man kan sige, at det videnskabeligt interessante – og nu taler vi altså helt, helt, helt basalt, det er jo at studere, hvordan celler påvirker hinanden, og hvordan de vekselvirker. Det er det helt fundamentale.

Men hvorfor er det specielt interessant at studere forskellige arters celler sammen?

Jens: Det er for at se, hvordan cellerne de udvikler sig eller reagerer i en given situation. Det tester man i en dyre-testmodel. Så kan du sige, jamen kunne man ikke gøre det uden at blande arterne? Men det kan man ikke nødvendigvis, og det er der flere grunde til.
Dels er menneskelige celler og menneskeligt væv jo ikke tilgængeligt i samme omfang som fx muse- og rotteceller og væv fra grise. Og dels kan man ofte ikke lave de samme testsystemer på mennesker som på dyr. Hvis man vil teste humane stamceller og se, hvordan de opfører sig, må man altså bruge dyretestsystemer.

Hvordan bruger man mere præcist de her dyremodeller?

Jens: Det drejer sig om afprøvning af det, man kalder stamcellernes potentiale. Sagen er jo, at nogle stamceller kan være pluripotente, hvor de kan blive til mange forskellige celletyper, og nogle kan være multipotente, hvor de kun kan blive til nogen celletyper, eller de kan være unipotente, hvor de kun kan blive til en type. Det er hele stamcelleproblematikken. Man vil så gerne teste, hvad forskellige celler har potentiale til at blive til.

Man tager for eksempel en uspecialiseret celle fra en rotte, og så putter man en markør ind i den – det vil sige et fluorescerende gen, som får cellen til at lyse. Så sætter man cellen ind i et fosteranlæg, fx fra en kylling. Det skal være så tidligt, at organerne ikke er dannede endnu. Så venter man på, at kyllinge­fostret ellers udvikler alle organerne. Så siger man, hvor er der nu fluorescerende celler? Hvis man så finder fluorescerende celler i hjernen, og fluorescerende celler der ligger i leveren, så viser det jo, at stamcellen fra rotten har evnen til at udvikles til hjerneceller eller leverceller eller måske begge dele. Efterhånden som kyllingen udvikler sig, følger cellen med og danner fx både hjerneceller og leverceller osv. Ved hjælp af den slags metoder, der har man testet forskellige stamcellers potentiale, altså hvad udviklingsmulighederne er for en given celletype.

Når man bruger mus, altså tager menneskeceller og sætter ind i mus, er det så fordi, man har tilgængelige mus? Altså ville den forskning i princippet være meget bedre at lave på mennesker?

Jens: Ja, det er jo det andet aspekt, om man vil lave den slags forskning på humane embryonale fosteranlæg – vil man begynde at sætte andre humane celler ind i dem? Det rejser jo end række aspekter ud over det rent biologiske. Men der er jo forbud i loven mod at lade "kunstigt" frembragte humane fosteranlæg leve i over 14 dage, og det er først derefter at organudviklingen finder sted. Det er den ene ting.

Den anden ting er et moralsk eller etisk eller religiøst aspekt, der også gør, at man ligesom cutter af der. Man kan jo heller ikke tage et eller andet fosteranlæg, og så lige prøve at sætte nogle celler ind, og så se, hvad det foster bliver til. Det kan man heller ikke gøre. Forskning kan man ikke lave på menneskelige fostre.

Jeg ved, at du har lavet nogle forsøg, hvor du har sat noget menneskeligt væv ind i en rottehjerne, er det rigtigt?

Jens: Ja, det er rigtigt nok, men først vil jeg lige sige noget om baggrunden for de forsøg.

Det var faktisk et europæisk netværk, vi var med i. Man har prøvet at tage umodent fostervæv fra aborterede menneskefostres hjerner – fra det område hvor nervecellerne, der producerer dopamin, sidder. Det er dem, man mister ved Parkinsons sygdom. Nogle svenske forskere i Lund har prøvet at isolere sådan nogle celler og overføre dem til Parkinson-patienter. Og det virker så godt, at patienterne ikke længere behøver at tage deres medicin.

Det er et af de eksempler, hvor man selv hos mennesket har set, at celle­transplantationen virker. Et andet eksempel er sukkersyge, hvor patienterne jo mangler insulinproducerende celler. Man har taget umodne insulinproducerende celler fra aborterede fostre og transplanteret dem ind. Og i løbet af få dage så bliver de der diabetikeres (det vil sige mennesker med sukkersyge) blodsukker normaliseret. Men desværre holder det så ikke så længe - de skal tit have cellerne fornyet.

Men hvad har det med jeres forsøg at gøre? I overfører jo cellerne til rotter ikke?

Jens: Jo, men problemet er, at brug af fostervæv fra mennesker er problematisk. Herhjemme har man lavet undersøgelser, der viser, at ca. 20 % af befolkningen ikke mener, at man under nogen omstændigheder skal have lov til det. Eller for at sige det på en anden måde, så ville det jo være rart, hvis man kunne bruge noget andet væv.

Så har man kigget sig om efter noget andet, og for nogle år siden fik man så øjnene op for grisen – ja grisen. Faktisk er det jo sådan, at grisen ligner os meget både med størrelse og opbygning af organerne. Og der er så nogen, der har lavet kliniske forsøg med at føre umodne nerveceller fra grisefostre til mennesker med Parkinsons sygdom. Det har man blandt andet gjort i Florida og andre steder.

Hvordan har det så virket?

Jens: Jamen forsøgene med at overføre griseceller til mennesker virkede ikke, fordi cellerne ikke overlevede. De blev afstødt af menneskernes immunforsvar. Hvis man vil bruge væv eller celler fra grise, er det altså vigtigt at lære cellerne bedre at kende.

Og så til de forsøg vi selv lavede. Vi tog umodne dopamine nerveceller ud af grisefostre og så på, hvordan de voksede. Og om de voksede bedre, hvis man gav forskellige vækststoffer. Som en del af det transplanterede vi dem også til rottehjerne, hvor vi forinden have fjernet rottens egne dopaminerge nerveceller, altså en model for Parkinsons sygdom.

Derefter tog vi så celler og skiver af hjernevæv fra menneskefostre og transplante­rede dem til rotternes hjerne. Vi tog altså en lille klump hjernevæv fra humane aborterede fostre og satte det over i vores testdyr, altså over i de levende rotters hjerne.

Så I kunne sammenligne, hvordan nervecellerne fra grisen og nervecellerne fra mennesket reagerede?

Jens: Ja, det var jo det, der var formålet.

Så I tog simpelthen et lille stykke væv og overførte det til rottehjernen ved at indsprøjte vævet i bestemte områder ved hjælp af en kanyle, hvorefter I undersøgte, om cellerne arbejdede sammen med rottens hjerneceller?

Jens: Ja. Efter transplantationen ligger cellerne og danner ligesom en ø af menneskenerveceller. Og de celler forbinder sig både med hinanden og med det rottehjernevæv, der ligger udenom dem. De udvikler sig og bliver ved med at være nerveceller af den type, de var bestemt til, samtidig med at de sender nervetråde ud og forbinder sig med rottenerveceller i rottens hjerne. Det har vi og andre vist.

Så cellerne fra menneskefosterhjernen bliver en del af rottehjernen?

Jens: Den lille vævsø bliver en del af hjernen, ja.
I løbet af de sidste par år har forskere i USA også prøvet at tage embryonale stamceller fra mennesker og sprøjtet dem ind i et musefosters hjerne. Men først så har man sat et ekstra gen ind i cellerne, som koder for dannelsen af et grønt fluorescerende protein. Så kan man altså bagefter se, hvilke celler af musens hjerne, der stammer fra menneskefostret. På den måde der har man så vist, at de der celler går ind og sætter sig forskellige steder i musens hjerne – det er lige knap 0,1 % af cellerne, der er menneskelige. Men det de også har vist er, at menneskehjernecellerne tilpassede deres størrelse og udseende til de musenerveceller, de lå iblandt.

Bliver cellerne mindre, end de ellers ville være blevet?

Jens: Ja.

Men hvordan opfører de sig ellers? Hvordan påvirker de musehjernen?

Jens: Ja, så kommer vi til det der med, om musehjernen bliver "menneskelig­gjort", på engelsk hedder det at de bliver "humanized". Og så begynder alle de filosofiske og biologiske overvejelser. For at forstå, hvad det egentlig drejer sig om, er det imidlertid ikke bare et spørgsmål om at forstå en stamcelle. Nu bliver det også interessant, hvordan hjernen arbejder. Hvad det er, der gør en musehjerne til en musehjerne og en menneskehjerne til en menneskehjerne.

Og hvad er det så, der gør en menneskehjerne til en menneskehjerne?

Jens: Ja, det er jo ikke en nem problematik vel? Det er klart, at en enkelt hjertecelle jo ikke giver et hjerte, og en enkelt nervecelle giver jo heller ikke en hjerne. Så på samme måde som et organ fungerer ved, at forskellige celletyper er sat sammen med en vis organisation og et vist mønster, så må man vel sige, at det også er den måde hjernen er bygget på, der bestemmer hvordan den fungerer.

Jeg tror, det er det, at mennesket har flere nerveceller, og den måde, de er forbundet på, som gør den speciel. Sammenlignet med en computer, så har menneskets hjerne simpelthen flere chips og kan lave flere forbindelser mellem de enkelte elementer. Det er en af de ting, man ser, når man går fx fra rottehjerne til menneskehjerne. Der er flere klumper af celler, som kan modtage informationer.

Men kunne man ikke forestille sig, at humane nerveceller havde en anden evne til at kommunikere end musenerveceller? At de for eksempel har en anden evne til at forbinde sig?

Jens: Hvis man ser på resultaterne af de forsøg, der blev lavet med indsprøjtning af humane embryonale stamceller i den udviklende musehjerne, så opfører menneskehjernecellerne sig som musehjerneceller. Altså, jeg vil sige, det kan godt være, det var en svane, man satte ind, men det er altså endt med at blive ænder det hele.

Men så kan man jo spørge, jamen hvad nu hvis man satte humane embryonale stamceller ind i den udviklede hjerne i et chimpansefoster? Så vil jeg sige, at der garanteret vil ske det, at et vist antal humane embryonale stamceller kommer til at indgå i dannelsen af denne udviklende chimpanse­hjerne. Og så begynder det at blive interessant – og farligt. For bliver det så en klogere chimpanse? Og hvad er klog egentlig?

Der er nogle områder, hvor mennesker er forskellige fra chimpanser. Hvordan de er bygget, for eksempel området der styrer sproget, hvor chimpanser har kun lidt sprog. Så hvad så hvis mange af de her menneskelige celler netop sætter sig i den del af hjernen, som danner sprogområdet hos mennesker. Hvis man så tager den der chimpanseunge, og tager den til sig, som om den var ens egen, kunne den så ikke lære sprog? Og så vil jeg sige, nej det kan den nok ikke, det ved man faktisk, den ikke kan. Det har ikke kun med hjernen at gøre, det har også noget at gøre med dens mund.

Men I kan godt se, så er man derhenne, hvor man kan sige, jamen man kan lave mange interessante ting, og nogle af dem kan også være videnskabeligt begrundet, men nu må vi lige overveje, om man vil gøre det eller ej.

Hvis man fx sætter humane embryonale stamceller ind på et helt tidligt musefoster, så vil nogle af cellerne gå ind i dannelsen af hjertet, leveren, hjernen, nyrerne. Men nogle vil måske også gå ind i dannelsen af kønskirtlerne? Der er jo ikke nogen, der egentlig bryder sig om den tanke, at der går en mus, der måske – om end usandsynligt – producerer musesædceller eller museægceller, som bærer humant genmateriale. Det er sådan lidt et skrækscenarie.

Og hvis den parrer sig med en anden mus, som også har menneskelige kønsceller, kan musen så i princippet bære på et menneskeligt foster?

Jens: Ja, det er jo et af de steder, hvor man jo ikke ved, hvad der vil ske, og hvad der kan lade sig gøre. Men det er et af de steder, hvor man heller ikke ønsker at vide det. Sådan er vi jo så nysgerrige med mange ting, som vi så ikke gør noget ved.

Men tilbage til den menneskeliggjorte musehjerne, så er resultaterne jo indtil nu ret uskyldige, men meget interessante. De viser jo tydeligt, at det er cellens omgivelser og samspillet mellem dem afgør, om generne kommer til udtryk. Der hvor disse undersøgelser bliver interessante – og foruroligende – ville være der, hvor man satte humane embryonale stamceller ind i lidt højere udviklede dyr, så måske op til 25-50 % af cellerne i et givet område kom fra mennesker. Hvis disse celler styrede deres egen videre udvikling, kunne de måske "overtage" udviklingen af dele af modtagehjernen.

Samtidig er problemet med dyremodeller i for eksempel kimærestudier, at de på den ene side er mest værdifulde, når de ligner den menneskelige situation mest muligt, det vil sige, at jo mere dyremodellerne ligner os, jo mere anvendelige vil de være. Men så har de også størst risiko for at skabe utilsigtede resultater som for eksempel "menneskeliggjorte" aber.

Du kan læse mere om forholdet mellem cellerne og kroppen i 'Cellerne -kroppens byggesten' i Organismen.

Du kan læse om stamceller og cellernes deling og differentiering i Organismen.

Her kan du læse om...

et interview med en mand, der forsker i kimærer. Han fortæller både om, hvorfor det er interessant at flytte celler fra mennesker til dyr, hvordan man faktisk gør det og om, hvilke muligheder denne teknik kan give i fremtiden.