3. august 2010

2. Baggrundstekst: Kimærer og sygdomsforskning

Kimæreforskning er et nyt område, som er opstået efter opdagelsen af, at den biologiske opbygning af biologiske organismer har store fællestræk
I de sidste årtier er forskerne begyndt at skabe kimærer ved at overføre celler - og hele organer - fra et individ til et andet, for eksempel fra dyr til mennesker eller omvendt. Cellerne kan bringes til at fungere i den nye organisme, som altså dermed får to genomer til at eksistere side om side i sig, da alle celler jo indeholder moderorganismens arvemasse. Det er ikke mindst som led i stamcelleforskningen, at forskere eksperimenterer med at blande celler fra forskellige individer til kimærer.

Kimærer er altså biologiske organismer, som består af separate cellepopulationer, det vil sige af celler, som ikke er fusionerede, men eksisterer side om side i organismen. Cellerne kan stamme fra forskellige dyrearter eller fra den samme dyreart.

Der er tale om et meget bredt forskningsområde med mange forskellige formål og forskellige grader af blandinger, hvor vi især vil fokusere på blandinger mellem dyr og mennesker.

Kimærer kan dannes på to tidspunkter. Det kan for det første ske før fødslen, det vil sige på embryoner eller fostre. Det kan for eksempel foregå ved, at celler fra et andet individ overføres til den indre cellemasse i en blastocyst eller transplanteres til et delvist udviklet foster. De tilførte celler vil så indgå i fosterudviklingen og det interessante er ofte at se, hvor mange celletyper de kan udvikle sig til i det færdige individ. De mest omfattende kimærer kan skabes ved at fusionere to embryoner på 4-8 cellestadiet, det er en noget speciel del af kimæreforskningen, som vi kommer tilbage til sidst i denne artikel.

Det andet tidspunkt, kimærer kan skabes på, er efter fødslen. Man kan gøre allerede fødte individer til kimærer ved at transplantere en gruppe af celler, væv eller organer til dette individ. Har et dyr blot fået tilført én hel celle fra en anden organisme kan den betegnes en kimære.


Embryofusion som resulterer i en patchwork-kimære (illustration: Peter Waldorph)

Forskningens forskellige formål

Kimæreforskningens bredde afspejler, at den foregår i forskellige sammenhænge med forskellige formål. Når forskerne skaber kimærer, er formålet imidlertid ikke selve det at frembringe et blandingsvæsen. Udviklingen af kimærer er nærmere et redskab, der kan understøtte forskningen i for eksempel stamceller, sygdomsudvikling og sygdoms­behandling.

Grundforskning

Hovedparten er grundforskning, især i stamceller og kortlægningen af forskellige cellers funktion og potentialer. I forbindelse med den humane stamcelleforskning har kimærerne nemlig flere forcer. En af dem er, at det at blande celler fra et individ med celler fra et andet, giver en enestående mulighed for at følge de forskellige cellers udvikling. For celler med én bestemt dna-kode må nødvendigvis stamme fra celler med en identisk dna-kode. Derfor er det muligt at bestemme, hvilket individ den enkelte celle stammer fra og dermed kortlægge, hvordan den har udviklet sig siden fusioneringen.

En central del af stamcelleforskningen går ud på at undersøge stamcellers plasticitet – det vil sige deres evne til at udvikle sig til forskellige celletyper. Sådanne undersøgelser kan til dels foretages ved in vitro forsøg. Det vil sige ved forsøg, der udføres i laboratoriet uden for organismen – for eksempel i en petriskål eller lignende. Vil man undersøge stamcellernes egentlige potentiale til at udvikle sig til og fungere som givne celletyper, kræver det imidlertid, at man kan se dem i funktion i en organisme. Forsøgene må altså udføres in vivo – det vil sige i en levende organisme og her er kimæreforskningen velegnet.

I et forsøg brugte forskere mus til at undersøge humane embryonale stamcellers evne til at danne aktive neuroner, det vil sige nerveceller. Et 14 dage gammelt immunhæmmet musefoster med intakt moderkage blev udtaget. Dernæst sprøjtede forskerne humane embryonale stamceller ind i musens hjerneventrikler, og mus og moderkage blev tilbageført til musemoderen, hvor muse-menneskekimæren færdigudviklede sig. Før indsprøjtningen var de humane embryonale stamceller blevet genmodificeret med et såkaldt EGFP gen, der producerer et grønt fluorescerende protein.

Efter at musene var blevet født, kunne forskerne således dissekere hjernerne og ved hjælp af et fluorescensmikroskop se, om de embryonale stamceller havde udviklet sig til nerve­celler. Alle celler, der fluorescerede, måtte nødvendigvis stamme fra de genmodificerede humane embryonale stamceller. Undersøgelserne med fluorescens­mikroskopet viste, at de humane embryonale stamceller havde udviklet sig til både neuroner og gliaceller, der er en slags støtteceller, der ligger mellem neuronerne i centralnervesystemet.

Ud fra forsøget kunne forskerne endvidere konkludere, at de humane embryonale stamceller må have reageret på signaler fra de øvrige celler i hjernen, og at humane stamceller og musestamceller tilsyneladende reagerer på de samme signaler.

Forsøg med menneske-dyre kimærer som disse åbner altså ikke blot for, at forskerne kan undersøge stamcellers plasticitet. De gør det også muligt at undersøge, hvilke mekanismer og signaler, der er afgørende for, at stamcellerne udvikler sig i en given retning.

Kimærer som sygdomsmodeller

En anden del af forskningen går ud på at skabe sygdomsmodeller, som kan bruges til at studere sygdomme og afprøve nye behandlinger. Ved at overføre menneskelige celler til dyr, forsøger man at frembringe dyr med maksimalt menneskeliggjorte organer. Jo mere menneskeliggjorte organerne er, jo mere velegnede kan de være som modeller.

Testning af medicin foregår typisk i flere etaper. Først testes medicinen på for eksempel mus, rotter og grise, der har et fordøjelsessystem, som på mange måder ligner menneskets og derfor gør dem velegnede som forsøgsdyr. Alligevel sker det ofte, at medicinen viser sig at virke anderledes og have andre bivirkninger, når de testes på mennesker.

Forskere forsøger derfor at udvikle menneske-dyre kimærer med maksimalt menneskelig­­gjorte organer, idet de vil være mere velegnede end traditionelle forsøgsdyr i forbindelse med medicinafprøvninger og andre former for behandlingsafprøvninger. Det kan for eksempel være ved at give musen fra før endnu flere humane nerveceller og derudover genmodificere den, så den udvikler en sygdom som Alzheimers. Hvis det lykkes, vil det gøre det muligt at teste medicin mod Alzheimers mere præcist, fordi de forskellige terapeutiske molekylers effekt kunne testes på de levende humane celler i funktion i musehjernen.

Udvikling af nye sygdomsbehandlinger

Nogle forsøg beskæftiger sig med at overføre celler, væv eller hele organer mellem dyr og mennesker for at se, om fremmede celler kan afhjælpe sygdomme, som skyldes, at bestemte celler i kroppen nedbrydes.


I et forsøg undersøgte et forskerhold således mulighederne for at anvende stamceller til behandling af Parkinsons sygdom. I 2005 transplanterede forskerne neurale, pluripotente stam­celler fra et 13 uger gammelt menneskefoster til et område i hjernen på aber (afrikanske grønne aber), hvor dyrets egne dopaminproducerende neuroner på forhånd var ødelagt. Efter fire og syv måneder var der målinger, som tydede på, at de implante­rede celler var funktionelle, og delvist havde overtaget de ødelagte dopamin­producerende neuroners funktioner i de kimære abehjerner.



Der er også udført forsøg med transplantation af celler, som kan udvikle sig til kønsceller, fra mennesker til dyr. Her er intentionen angiveligt at få dyr til at producere menneskelige kønsceller, fordi det måske kan være en relevant behandling af menne­sker, hvis infertilitet skyldes, at de ikke producerer kønsceller selv. Men man kan forstille sig, at dyret, som producerer menneskelige kønsceller, i yderste konsekvens kunne blive drægtigt med menneskelige embryoner, hvis de parrer sig med andre dyr, som også producerer menneskelige kønsceller. Der ser dog ikke ud til at være publiceret eksempler på forsøg, hvor det er lykkedes at få et dyr til at producere menneskelige kønsceller i dets eget reproduktionsapparat.

Forskning i forplantning

Som nævnt går hovedparten af kimæreforsøgene ikke ud på at frembringe blandings­afkom, i hvert fald ikke blandingsafkom mellem dyr og mennesker. Alligevel skal denne type forsøg omtales her, da sådanne forsøg – hvis de skulle blive foretaget – potentielt ville kunne føre til meget omfattende blandinger mellem mennesker og dyr.

Denne type forsøg er tidligere udført mellem forskellige dyrearter. I 1984 blev en berømt dyrekimære skabt ved såkaldt embryofusion – det vil sige ved en proces, hvor embryoner bliver sammenført. I forsøget brugte forskerne en serie af fåre- og gedeembryoner bestående af mellem 4 og 8 celler. Fåre- og gedeembryonerne blev forenet to og to på tværs af arterne, lagt ind i afsnørede fåreæggeledere og her dyrket i 4-5 dage. Forskerne undersøgte herefter cellerne, og de, der havde udviklet sig til blastocyster, blev lagt op i livmoderen på en ged. På denne vis lykkedes det forskerne at frembringe i alt tre fåre-gede kimærer – eller geeps som de er blevet døbt på engelsk.

Teoretisk set kunne omfattende tilførsel af dyrestamceller til menneskelige embryoner i de tidlige faser af udviklingen – mest omfattende ved fusion af embryoner fra mennesker og dyr - føre til meget omfattende blandinger mellem dyr og mennesker.

Forskningen i menneske-dyre kimærer er stadig på sit indledende stadie, men som det fremgår, er der store forhåbninger til, at den vil kunne bidrage betydeligt til forskningen inden for eksempelvis stamceller, sygdomsudvikling og behandling.