12. oktober 2010

5. Celledifferentiering

Selvom man i dag kan beskrive fosterudviklingen trin for trin, ved forskerne endnu meget lidt om, hvordan udviklingen præcist styres, for eksempel hvad der styrer de tidligste celledifferentieringer, eller hvad der regulerer generne, som styrer fosterudviklingen.
Ligeledes ved man meget lidt om, hvordan det sikres, at cellerne bevæger sig de rigtige steder hen under udviklingen, så kroppen får den rigtige form. Et af problemerne er, at det er svært at forske i humane embryoner. Det skyldes dels, at embryonernes udvikling er vanskelig at studere, da man af etiske årsager ikke kan lave systematiske forsøg med mennesker. Og dels at forskerne har haft - og til dels stadig har - svært ved at dyrke humane stamceller. Faktisk var det først i 1998, at det for første gang lykkedes forskere at tage embryonale stamceller fra menneske­lige befrugtede æg og dyrke dem i laboratoriet.

Den viden, der i dag eksisterer om styringen af fosterudviklingen, stammer derfor primært fra forsøg med dyr. Da den menneskelige fosterudvikling adskiller sig væsentligt fra andre arters, kan dyreforsøgene imidlertid kun i begrænset omfang bruges til at sige noget om, hvordan den humane fosterudvikling styres. Men forskerne har efterhånden et godt billede af, hvilke faktorer der spiller ind.

En af de faktorer, der er afgørende for celledifferentieringen i forbindelse med fosterudviklingen, er de såkaldte homeobox gener. Homeobox-generne findes både hos pattedyr, insekter, svampe og planter og virker ved at kode for proteiner, der aktiverer eller deaktiverer grupper af andre gener. Homeobox generne styrer således det overordnede udviklingsforløb ved at koordinere, at grupper af andre udviklingsgener bliver udtrykt. I et forsøg med frøer har man således påvist, at man ved at fjerne celler, der udtrykker et særligt homeobox-gen, får fremstillet hovedløse frøer.

En anden vigtig faktor for celledifferentieringen er de såkaldte epigenetiske reguleringsmekanismer, der refererer til forandringer knyttet til cellers kromosomer og DNA. Forandringerne er stabile ved celledelinger, men involverer ikke ændringer af organismens DNA-sekvens. De epigenetiske reguleringsmekanismer dækker over en række forskellige forandringer, der har det tilfælles, at de er afgørende for, hvilke gener der bliver udtrykt, og hvilke der ikke gør. Det kan for eksempel være små kemiske forbindelser, der påhæftes de strukturer, som DNA’et er viklet op om, og som bevirker at DNA’et åbner sig og dermed muliggør, at et gen kan udtrykkes. Epigenetiske forandringer af cellernes DNA bevares gennem cellegenerationer og akkumuleres efterhånden som cellerne differentieres. Dermed sikrer den epigenetiske regulering, at celler kan udvikle sig forskelligt og bevare deres identitet, selvom de alle har identisk arvemateriale.

Isoleret set kan hverken homeobox-generne eller de epigenetiske faktorer imidlertid forklare, hvordan helt ens celler med identisk DNA kan udvikle sig i forskellige retninger. Når en celle skal til at dele sig, pakker DNA'et sig sammen i kromosomer. Kromosomerne laver dernæst en nøjagtig kopi af sig selv. Og lige før cellen deler sig, trækker de to kromosomkopier sig fra hinanden, så begge de to nye celler kommer til at indeholde en kopi af den "originale" DNA kode. Alle kroppens celler indeholder altså den samme DNA information - så hvad styrer, at nogen celler ender som knogleceller, mens andre ender som hjerneceller?

I forsøg med mus har man observeret de første tegn på, at cellerne begynder at differentieres ved 16 cellestadiet. I dette stadie polariseres cellerne, således at indholdet af makromolekyler, som proteiner, fedtstoffer og kulhydrater, er uens fordelt i de enkelte celler. Når cellerne efterfølgende deler sig, vil indholdet af makromolekyler i dattercellerne følgelig være forskelligt. Man regner derfor med, at det er interaktioner mellem cellerne, der skaber polariseringen og dermed de første differentieringer. Når man dyrker embryonale stamcellelinier, er man derfor nødt til hele tiden at adskille cellerne for at bevare dem udifferentierede. Får de lov at blive sammen med deres normale naboceller, vil interaktionen mellem cellerne få dem til at differentiere.

Efter den første celledifferentiering har cellerne altså forskelligt indhold af makromolekyler, og man regner med, at det er en afgørende faktor i den videre udvikling. Alt efter hvilke makromolekyler cellerne indeholder, vil homeobox generne påvirkes på forskellig vis, og cellerne vil reagere forskelligt på påvirkninger udefra. På den vis synes det altså at være et komplekst samspil mellem cellernes indhold af makromolekyler, interaktioner mellem cellerne, de epigenetisk reguleringsmekanismer og homeobox-generne, der er ansvarlige for, hvilken retning de forskellige celler udvikles i.